Kierunki na przyszłość

Abstrakt
 

Niniejszy przegląd literatury analizuje obecny stan wiedzy i ewoluujące zrozumienie sepsy, podkreślając zarówno wyzwania, jak i kierunki rozwoju na przyszłość. Sepsa pozostaje dużym globalnym wyzwaniem zdrowotnym charakteryzującym się bardzo zróżnicowanym obrazem klinicznym, który utrudnia szybką diagnozę i leczenie. Istniejące definicje, w tym kryteria Sepsis-3, podkreślają rolę dysfunkcji narządów. Pomimo to, obecnie dostępne narzędzia diagnostyczne ograniczają możliwość szybkiego rozpoznania sepsy.  Skala SOFA (Sequential Organ Failure Assessment), choć szeroko stosowana, nie jest w stanie w pełni wychwycić wczesnych stadiów zakażeń prowadzących do sepsy ani uwzględniać złożonych przypadków klinicznych, takich jak wstrząs oporny na katecholaminy. Nasz przegląd literatury również zwraca uwagę na pilną potrzebę standaryzacji terminologii dotyczącej sepsy i wstrząsu septycznego, aby zapewnić spójność w diagnostyce i metodach leczenia. Praktyczne i dostosowane do zasobów regionalnych rozwiązania są szczególnie istotne w krajach rozwijających się, gdzie ograniczone zasoby zawyżają wskaźniki śmiertelności związane z sepsą. Badania kliniczne w przyszłości powinny koncentrować się na opracowaniu i walidacji zintegrowanych, wieloparametrowych narzędzi, które łączą dane kliniczne, biochemiczne i mikrobiologiczne w celu poprawy standardów leczenia sepsy na całym świecie. Postęp w opiece nad sepsą będzie wymagał zarówno innowacji technologicznej, jak i współpracy przy opracowywaniu globalnych wytycznych, które będą miały na celu ułatwienie dostępu do właściwej opieki zdrowotnej na całym świecie.
 

Wprowadzenie

Charakteryzowanie chorób i zespołów jest kluczowe przy prowadzeniu, leczeniu i badaniach kli [1]. Sepsa jest istotną przyczyną chorobowości i zgonów na całym świecie, co podkreśla potrzebę wdrażania oraz  kontynuacji dalszych inicjatyw mających na  celu doskonalenie jakości i bezpieczeństwa prowadzonych terapii [2]. Ustanowienie solidnych protokołów monitorowania sepsy, systemów oceny jej przebiegu oraz inicjatyw poprawiających zarządzanie nią jest koniecznością. Niniejsza opinia ekspercka omawia aktualne wyzwania przy rozpoznawaniu sepsy i analizuje potencjalne rozwiązania, które mogą stać się dostępne w najbliższych latach.
Choć artykuł ten zawiera elementy przeglądu narracyjnego, który podsumowuje i omawia stosowną literaturę, należy go odbierać głownie jako tekst opiniotwórczy, odzwierciedlający perspektywy i rozwiązania proponowane przez autorów. Przegląd literatury został przeprowadzony w celu zwiększenia przejrzystości i wiarygodności zaprezentowanych opinii.
 

Aktualne wyzwania

Definiowanie sepsy jest tematem ciągłej debaty, która doprowadziła od 1991 r. do publikacji 3 iteracji samej definicji. Obecnie sepsę określa się jako stan zagrażający życiu, wywołany przez rozregulowaną odpowiedź organizmu na zakażenie [3]. Zgodnie z aktualnymi definicjami Sepsis-3, jeśli nie ma dowodów na dysfunkcję narządów, stan ten nie jest klasyfikowany jako sepsa, lecz jako zakażenie niepowikłane. Dysfunkcja wielonarządowa odróżnia sepsę od mniej poważnych infekcji i wiąże się z podwyższonym ryzykiem powikłań klinicznych. Faktem jest, że pacjenci nie mogą umierać bez obecności dysfunkcji narządowej. Kryteria kliniczne towarzyszące tej definicji wymagają zmiany o  ≥2 punkty w skali SOFA (Sequential Organ Failure Assessment). Te kryterium powstało, aby ugruntować definicję w realiach klinicznych poprzez określenie wymiernego wskaźnika dysfunkcji narządów [3]. Mimo, że skala SOFA jest szeroko stosowana i pierwotna wersja z 1996 r. jest obecnie aktualizowana, nie jest ona w stanie wychwycić wczesnych stadiów zakażenia, zanim funkcja narządów zostanie zakłócona. Wczesne wykrycie dysfunkcji narządów umożliwia szybsze interwencje [4].
 

Terminologia dotycząca wstrząsu septycznego powinna być również bardziej spójna. Grupa Sepsis-3 zdefiniowała w 2016 roku wstrząs septyczny jako „podgrupę sepsy, w której ciężkie zaburzenia krążeniowe, komórkowe i metaboliczne wiążą się z większym ryzykiem zgonu i niż w przypadku samej sepsy. Pacjenci z wstrząsem septycznym są klinicznie identyfikowani poprzez konieczność stosowania wazopresorów do utrzymania średniego ciśnienia tętniczego na poziomie ≥65 mmHg oraz poziomu mleczanu we krwi >2 mmol/l przy braku hipowolemii” [3]. Kryteria kliniczne te oparto na konsensusie, który obejmował systematyczne przeglądy literatury, ankiety oraz badania kohortowe, mające na celu zidentyfikowanie adekwatnych wartości progowych dla przewidywania śmiertelności [5]. Systematyczny przegląd przeprowadzony na rzecz Sepsis-3, wsparty bardziej aktualnym przeglądem literatury [6], pomógł wyróżnić wiele kryteriów używanych przy rozpoznaniu „wstrząsu”. W zależności od zestawu kryteriów śmiertelność we wstrząsie wahała się od poniżej 20% do ponad 80%.

Szczegółowa analiza danych źródłowych kryteriów Sepsis-3 dla wstrząsu septycznego wykazała, że śmiertelność szpitalna wynosiła 42,3% w porównaniu z 25–30% dla sepsy bez wstrząsu [5]; wartość ta została zweryfikowana metodą replikacji w licznych badaniach na całym świecie. Warto zauważyć, że sama hipotensja związana jest ze śmiertelnością na poziomie 30%, wysokie stężenie mleczanu – 25%, a dysfunkcja narządów z prawidłowym poziomem mleczanu i ciśnieniem krwi – około 25%. Kryteria Sepsis-3 nie charakteryzowały opornego wstrząsu septycznego. Antonucci i in. stwierdzili, że najużyteczniejszym kryterium było utrzymanie się hiperdynamicznej fazy wstrząsu mimo odpowiedniej resuscytacji płynowej i wysokich dawek adrenaliny (≥1 μg/kg/min) [6]. Kryterium to wyklucza pacjentów otrzymujących inne środki, takie jak wazopresyna, fenylefryna czy angiotensyna II. Chociaż wyszczególnienie opornego wstrząsu septycznego może mieć tylko minimalny wpływ na postępowanie kliniczne, konsensualna definicja refrakcyjnego wstrząsu septycznego byłaby pomocna w celach epidemiologicznych, ponieważ śmiertelność w takich przypadkach jest znacznie wyższa.
 

Kolejnym wyzwaniem — być może najważniejszym — jest kategoryczne ustalenie czy zakażenie jest czynnikiem wyzwalającym sepsy. Liczne niezakaźne stany zapalne wywołane przez ciężkie urazy, zapalenia trzustki, urazy niedokrwienno-reperfuzyjne, zapalenia naczyń i reakcje na leki lub produkty krwiopochodne, mogą wykazywać objawy i wyniki laboratoryjne podobne do sepsy, co utrudnia rozpoznanie. W rezultacie istnieje ryzyko nadrozpoznania sepsy w 15–40% przypadków z powodu tych „mimikrów sepsy” [7, 8, 9]. Dlatego kryteria kliniczne dla rozpoznania sepsy powinny być stosowane ostrożnie, w połączeniu z dodatkowymi narzędziami diagnostycznymi, które pozwolą na jak najdokładniejsze potwierdzenie obecności zakażenia. To podejście pozwoli na optymalne leczenie pacjenta, w tym właściwe stosowanie antybiotyków i innych terapii wspomagających (takich jak sterydy, immunoglobuliny itp.), o ile badania kliniczne i wytyczne je rekomendują [10].
 

Ze względu na zróżnicowanie systemów opieki zdrowotnej oraz ich zasobów, a także ciągłe wątpliwości dotyczące optymalnego sposobu zarządzania,  osiągnięcie globalnego konsensusu w diagnostyce i leczeniu sepsy nadal pozostaje jednym z największych wyzwań. Badania porównawcze wykazały znaczne różnice w walce z sepsą między krajami o wysokich dochodach (HIC) a krajami o niskich i średnich dochodach (LMIC) [11]. W krajach zamożnych podejście do leczenia jest bardziej rozwinięte, z lepszym wyposażeniem i większą dostępnością innowacyjnych technologii do diagnozowania, monitorowania i leczenia. Z kolei w krajach rozwijających się walka z sepsą często boryka się z problemami strukturalnymi, takimi jak niedobory zasobów, brak szkoleń i słaba infrastruktura [12]. Te różnice w infrastrukturze opieki zdrowotnej, populacjach pacjentów i epidemiologii uniemożliwiają porównywanie charakterystyki leczenia i wyników klinicznych pomiędzy krajami HIC i LMIC. Wdrażanie protokołów i wytycznych z krajów HIC może być niemożliwe do zastosowania w krajach rozwijających się [3]. Warunki regionalne w sposób oczywisty wpływają na wyniki leczenia w danym kraju. Warunki te utrudniają wykrycie i walkę z sepsą w krajach LMIC, co wywołuje reakcję łańcuchową pogarszającą inne aspekty zwalczania  sepsy.  Dlatego też poprawa standardów leczenia sepsy w krajach rozwijających się wymaga podejścia uwzględniającego specyficzny kontekst regionalny. Jednocześnie warto zauważyć, że braki w wiedzy i świadomości nie są tylko domeną krajów LMIC. W krajach HIC opóźniona lub błędna diagnostyka jest nadal istotnym problemem klinicznym, co niejednokrotnie prowadzi do opóźnień we wdrożeniu właściwej terapii. Uniwersalność tych problemów podkreśla globalną potrzebę poprawy edukacji na temat sepsy oraz standaryzację strategii wczesnego rozpoznania [13].
 

Skale Wczesnego Ostrzegania

W walce z sepsą polegamy w dużej mierze na regularnej obserwacji, umiejętnościach klinicznych oraz dobrze zorganizowanych systemach alarmowych, które jak najwcześniej wykrywają pogorszenie stanu pacjenta. Skale Wczesnego Ostrzegania (EWS, ang. Early Warning Scores) odgrywają kluczową rolę w placówkach opieki zdrowotnej.  Narzędzia te pomagają pracownikom medycznym, szczególnie tym mniej doświadczonym, w szybkim wykryciu zaburzeń fizjologicznych, które wymagają wezwania odpowiednio wykwalifikowanych zespołów reagowania. Chociaż specyficzna dla sepsy skala wczesnego ostrzegania jest teoretycznym ideałem, musimy pamiętać, że dopóki nie znajdziemy szybkiego i niezawodnego (zarówno czułego, jak i specyficznego) biomarkera diagnostycznego, ogólne skale oceniające załamanie wskaźników fizjologicznych muszą być wystarczające we wczesnej diagnostyce sepsy. Wszystkie stany chorobowe powodujące dysfunkcję narządów mogą wpływać na tętno, ciśnienie krwi, częstość oddechów, temperaturę ciała, poziom świadomości i/lub wysycenie tlenem.

Choć żadna skala EWS nie została zaprojektowana stricte dla sepsy, są one w stanie skutecznie identyfikować pacjentów zagrożonych rozwojem dysfunkcji narządów. Ważne jest, aby podkreślić, że skala qSOFA (tzw. szybka SOFA), która ocenia zaburzenia w skurczowym ciśnieniu tętniczym, stanie psychicznym i częstości oddechów, nie była stworzona jako specyficzne narzędzie przesiewowe w sepsie. Została ona zaprojektowana jako szybkie (~3 min) narzędzie do oceny pacjenta, pozwalające zidentyfikować pacjentów z podejrzeniem zakażenia, którzy są bardziej narażeni na poważne powikłania [3].
 

Meta-analizy porównujące qSOFA z kryteriami zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS) [14] lub innymi narzędziami diagnostycznymi sepsy są tworzone w oparciu o błędne założenia ponieważ qSOFA nie była utworzona w celu dokonywania tego typu porównań. Nie wykorzystuje ona bowiem parametrów laboratoryjnych, takich jak liczba leukocytów czy stężenie  mleczanu. Zdolność predykcyjna qSOFA jest wyższa niż SIRS na oddziałach ratunkowych, ale równoważna do SIRS i gorsza niż SOFA w czasie przyjęcia do oddziału intensywnej terapii (ICU) [15,16, 17]. qSOFA wykorzystuje trzy z siedmiu czynników fizjologicznych włączonych do National Early Warning Score (NEWS-2) [15,16, 17], przez co skala NEWS-2 jest bardziej czuła w identyfikacji potrzeby terapii intensywnej oraz podwyższonego ryzyka śmiertelności. Jedyną słabością NEWS-2 w porównaniu z qSOFa jest to, że wypełnienie jej zajmuje więcej czasu.
 

Diagnostyka przyłóżkowa point-of-care i szybkie testy laboratoryjne

Biomarkery są często przedstawiane jako najlepsze narzędzie do klasyfikacji i predykcji wyników u pacjentów z podejrzeniem sepsy [18]. Najnowsze osiągnięcia technologiczne umożliwiają szybkie testy diagnostyczne oparte na analizie materiału genetycznego. Testy te cechuje wysoka czułość w wykrywaniu patogenów w próbce, co może być wykorzystane do szybkiego potwierdzenia zakażenia i usprawnienia procesu decyzyjnego przy doborze odpowiednich środków przeciwdrobnoustrojowych, w tym unikania niepotrzebnej terapii antybiotykowej w infekcjach wirusowych. Negatywny wynik testu może funkcjonować jako test wykluczający, co może skłonić klinicystę do weryfikacji rozpoznania sepsy. Z drugiej strony negatywny wynik, zwłaszcza w posiewach, nie wyklucza kategorycznie zakażenia, a błędna interpretacja wyników związana z wysoką czułością testu może prowadzić do nadrozpoznania sepsy i nadmiernego stosowania antybiotyków. Zanieczyszczone próbki lub pobranie materiału z niewłaściwego miejsca mogą również prowadzić do błędnych wyników i podejmowania niewłaściwych decyzji. Obecnie prowadzone badania mają na celu ocenę skuteczności tych wielu testów oraz ich wpływ na wyniki leczenia, jak dotychczas jednak obecne dowody naukowe wspierające ich stosowanie pozostaje na poziomie umiarkowanym.
 

Należy również podkreślić, że wysokie koszty wspomnianych testów uniemożliwiają zastosowanie ich w wielu krajach. W perspektywie, gdy testy te będą bardziej dostępne i będą mogły być używane jako całodobowe narzędzie diagnostyki przyłóżkowej, mogą stać się dobrym rozwiązaniem w sytuacjach, gdy pracownia mikrobiologiczna nie jest dostępna. Podobna trajektoria technologiczna miała miejsce w diagnostyce malarii [19]. Niemniej jednak przyszłe wytyczne muszą określić, jak wykorzystywać szybkie testy diagnostyczne w miejscu opieki, celem poprawy jakości uzyskiwanych wyników.
 

Biomarkery predykcyjne są mniej przydatne, ponieważ w praktyce klinicznej rzadko podejmowane są decyzje terapeutyczne na podstawie wyniku uzyskanego  w pojedynczym teście, szczególnie jeżeli dotyczy to decyzji o zakończeniu leczenia. Bardziej praktyczne zastosowanie biomarkera musiałoby mieć charakter ‘teranostyczny’, czyli wynikający z połączenia tego typu diagnostyki z terapią o charakterze medycyny spersonalizowanej.

Odpowiedź immunologiczna u pacjentów z sepsą obejmuje zarówno reakcje hiperzapalne, jak i wyczerpanie układu odpornościowego [20]. Różnicowanie pacjentów na podstawie ich odpowiedzi immunologicznej pozwoli na indywidualizację terapii. Na przykład, podwyższony poziom ferrytyny w surowicy jest związany z zespołem przypominającym hiperzapalny zespół aktywacji makrofagów i wskazuje, że pacjenci mogą pozytywnie reagować na blokadę prozapalnej cytokiny interleukiny (IL)-1. Z drugiej strony, niska ekspresja ludzkiego antygenu leukocytarnego – izotypu DR (HLA-DR) w monocytach odzwierciedla immunoparaliż, który może odpowiadać na stymulację układu odpornościowego, np. interferonem gamma lub IL-7. Tego typu dwutorowe postępowanie było oceniane w niedawno zakończonym badaniu, które oczekuje na publikację [21]. Również wybór wazopresora może być wspomagany przez ocenę biomarkerem. Angiotensyna-2 mogłaby być stosowana jako dodatek w terapii noradrenaliną [22]. Stwierdzono jednak ,że nie u wszystkich pacjentów obserwuje się pozytywną reakcję na ANG-2 l, a efekt terapii jest  bardziej korzystny u  pacjentów z wysokim stężeniem reniny w surowicy [23].

​

Kryteria technologiczne

Pojawiają się również bardziej szczegółowe i zawansowane od skal EWS metody mogące  ułatwić dokładniejszą identyfikację sepsy. Systemy sztucznej inteligencji (AI) będą odgrywać coraz większą integralną rolę w opiece zdrowotnej w obszarach od identyfikacji i leczenia chorób, opracowywania leków, przewidywania oporności na antybiotyki i ulepszonego monitorowania epidemiologicznego [24].  AI oferuje rozwiązanie ze względu na swoją zaawansowaną zdolność rozpoznawania wzorców zaburzeń fizjologicznych i danych laboratoryjnych, które nie są jeszcze widoczne dla ludzkiego mózgu. Skomputeryzowane systemy wspomagania decyzji klinicznych mogą wykorzystywać zaawansowane algorytmy do analizy danych pacjentów w czasie rzeczywistym i generować praktyczne sugestie terapeutyczne [25].

​

AI może pomóc tworzyć szybsze i doskonalsze systemy alertowe niż dzisiejsze Skale Wczesnego Ostrzegania i potencjalnie pomóc różnicować sepsę od innych ostrych stanów klinicznych [26]. Poprzez integrację systemów AI z protokołami identyfikacji sepsy, pracownicy ochrony zdrowia mogą osiągnąć większą precyzję i przyspieszenie decyzji terapeutycznych, co w rezultacie stanowić będzie odpowiedź na ograniczenia obecnie stosowanych kryteriów ostrzegawczych i da szansę na poprawę  obecnych standardów opieki. Zmienny przebieg sepsy i podobieństwa z innymi stanami patologicznymi mogą okazać się jednak trudne do rozszyfrowania przez sztuczną inteligencję. Wygenerowano już wiele publikacji na temat systemów ostrzegania o sepsie opartych na AI, większość jednak z nich była głównie oparta na analizie retrospektywnej danych z pojedynczych ośrodków. Niezbędne są zewnętrzne badania walidacje oraz prospektywne badania wieloośrodkowe, aby potwierdzić dokładność i uniwersalność tych systemów oraz uniknąć problemów takich jak "zamęczenie alarmami " [27].
 

Systemy wspomagania decyzji klinicznych (CDSS, ang. Clinical Decision Support Systems) są rozwijane w celu poprawy wyników leczenia chorych poprzez ciągłe monitorowanie danych klinicznych i wykrywanie wzorców, które wskazują na ryzyko wystąpienia sepsy. Dzięki integracji i ocenie tych informacji systemy te mogą zwiększyć precyzję diagnostyczną, ułatwić terminowe interwencje oraz poprawić przestrzeganie wytycznych opartych na dowodach naukowych. Aby jednak systemy CDSS były skuteczne, muszą być dobrze zintegrowane z protokołami klinicznymi i muszą być dostosowane do specyficznych potrzeb instytucji i pracowników ochrony zdrowia, tak aby były użyteczne i wpływały istotnie na wyniki leczenia.
 

Kluczowe jest również postępowanie spersonalizowane, ponieważ wytyczne są dostosowane do danych populacyjnych, a nie do indywidualnych potrzeb pacjentów. Doświadczenie kliniczne powinno dyktować czy stosować wytyczne w specyficznym przypadku i jak ewentualnie powinny być one modyfikowane. Systemy sztucznej inteligencji muszą uwzględniać te istotne niuanse, gdyż badania kliniczne wielokrotnie potwierdziły, że „uniwersalne postępowanie” w sepsie nie istnieje. Co więcej, AI będzie musiało sprostać trudnościom związanym z niepewnością diagnostyczną w sytuacjach takich jak, gdy identyfikacja patogenów i diagnostyka molekularna są negatywne lub gdy zakażenie wywołuje powikłania w  zapaleniu trzustki, oparzeniach czy ARDS [28].
 

Kierunki na przyszłość

Pomimo postępów naukowych i technologicznych, sepsa wciąż pozostaje kompleksowym wyzwaniem w praktyce klinicznej. Tabela 1 opisuje potencjalne kierunki na przyszłość w leczeniu i badaniach nad sepsą. Nadal istnieją trudności w zrozumieniu zróżnicowanej natury sepsy, szczególnie we wczesnym jej stadium i w przypadkach o nietypowej prezentacji klinicznej. Precyzję diagnostyczną i terapeutyczną można jeszcze bardziej poprawić poprzez integrację danych klinicznych, biochemicznych i mikrobiologicznych, wspomaganą nowymi, szybkimi technikami molekularnymi (np. tzw "omiki" tak jak genomika), telemetrią oraz biosensorami umieszczanymi pod skórą pacjenta. Ważną rolę w tym procesie mogą odegrać systemy AI, które będą w stanie analizować te dane, identyfikować wzorce pogorszenia stanu klinicznego na wczesnym etapie i rekomendować odpowiednie interwencje.

​

Tabela 1 - Kluczowe aspekty kierunków rozwojowych w leczeniu i badaniami nad sepsą